ENFERMEDAD CELÍACA REFRACTARIA

La enfermedad celíaca refractaria se define como la persistencia de malabsorción y atrofia vellositaria a pesar de una correcta dieta sin gluten.

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Resumen.
1. Introducción.
2. Respuesta a la dieta sin gluten (DSG).
3. Definición de enfermedad celíaca refractaria.
4. Patogenia y clasificación.
5. Clínica y diagnóstico.
6. Evolución y pronóstico.

RESUMEN.

La enfermedad celíaca refractaria se define como la persistencia de malabsorción y atrofia vellositaria a pesar de una correcta dieta sin gluten. Comprende un heterogéneo grupo de pacientes, generalmente adultos, con una escasa frecuencia (<5%).

Cuando en el epitelio intestinal aparecen poblaciones de linfocitos aberrantes hay riesgo de progresión a linfoma y empeora el pronóstico.

Un adecuado soporte nutricional y los corticosteroides o inmunosupresores pueden ser útiles. En los casos severos con linfocitos aberrantes hay que emplear tratamientos más agresivos, aunque no hay ninguna pauta establecida ni eficaz a largo plazo. La inmunoterapia con anti-CD52 o similares y el transplante autólogo de médula son dos opciones a tener en cuenta. El bloqueo de la secreción epitelial de interleuquina-15 puede ser una opción futura.

1. INTRODUCCIÓN.

La enfermedad celíaca es una enteropatía inducida por el gluten de la dieta a través de un mecanismo inmune en sujetos genéticamente predispuestos. La retirada del gluten se acompaña de la recuperación clínica e histológica en la mayoría de los pacientes. Un escaso porcentaje de sujetos (<5%) no responde a la dieta, constituyendo la denominada enfermedad celíaca refractaria (ECR). La ECR es una entidad relativamente infrecuente, de aparición en la forma adulta de la EC y que cursa con una elevada morbi-mortalidad.

2. RESPUESTA A LA DIETA SIN GLUTEN (DSG).

Hasta un 30% de los pacientes inicialmente diagnosticados de EC pueden seguir experimentando clínica, a pesar de realizar una correcta dieta sin gluten. En estos casos, tras haber revisado el diagnóstico inicial, hay que descartar numerosas causas que pueden ocasionar la falta de respuesta a la dieta (Tabla I).

La ingesta continuada de gluten, generalmente de una forma inadvertida y regular, es la principal causa de persistencia de la clínica. La persistencia de títulos elevados de anticuerpos (antitransglutaminasa y antiendomisio) son un buen indicador de que continúa habiendo contacto con gluten. No obstante, se ha descrito que estos anticuerpos podrían perder sensibilidad para detectar transgresiones dietéticas menores, tanto en niños como en adultos. En general, debe realizarse un interrogatorio exhaustivo junto con un diario de la dieta y solicitar la ayuda de expertos en nutrición.

Tabla I.- Posibles causas de falta de respuesta a la dieta sin gluten.
- Incumplimiento de la dieta (latente o desconocido)
- Intolerancia a otros alimentos (lactosa, fructosa)
- Sobrecrecimiento bacteriano intestinal
- Insuficiencia pancreática exocrina
- Colitis microscópica o colitis colágena
- Enfermedad inflamatoria intestinal
- Esprue colágeno
- Giardiasis
- Yeyunitis ulcerativa
- Enteropatía autoinmune
- Linfoma intestinal
- Otros tumores
- Celíaca refractaria

3. DEFINICIÓN DE ENFERMEDAD CELÍACA REFRACTARIA.

Finalmente, una vez descartadas estas causas de falta de respuesta a la DSG, la ECR será diagnosticada por exclusión. Originalmente fue descrita por Trier en 1978 para definir a los pacientes con atrofia vellositaria y diarrea persistente sin respuesta a la DSG durante al menos 6 meses. Recientemente, la Asociación Americana de Gastroenterología la ha definido como la persistencia de atrofia vellositaria y malabsorción clínica que no responde a la DSG. Esta situación puede aparecer inicialmente sin haber tenido respuesta a la DSG desde su diagnóstico (primaria) o en pacientes ya diagnosticados de EC que, después de un tiempo variable, dejan de responder a la DSG (secundaria). Cuando no hay una respuesta inicial a la DSG habría que revisar el diagnóstico de EC, dado que podría ser otro tipo de esprue refractario.

Su frecuencia se sitúa por debajo del 5% del total de pacientes con EC. En la literatura médica los casos se agrupan por Centros de Referencia, con series que no superan la veintena de pacientes. Este hecho dificulta la creación de criterios de uniformidad para su diagnóstico y tratamiento.

4. PATOGENIA Y CLASIFICACIÓN.

En los últimos años se han realizado numerosos avances en los mecanismos patogénicos implicados en el desarrollo de la EC. Los linfocitos intraepiteliales (LIEs) están recibiendo especial atención por su implicación en las principales complicaciones de la EC: la ECR y el linfoma de células T de tipo intestinal. La interleuquina-15 producida por los enterocitos en estrecho contacto con estos LIEs parece jugar un papel fundamental en la homeostasis de esta población linfocitaria, en su potencial transformación en la ECR y en el desarrollo de linfoma.

En sujetos sanos y pacientes con EC no complicada, los LIEs expresan en su superficie el marcador CD103, que los diferencia de los linfocitos de la lámina propia. Además, mayoritariamente tienen un fenotipo de linfocito T CD3+ CD8+, pudiendo expresar el receptor de célula T (TCR) ab o gd . En función de las características de esta población de LIEs se diferencian dos tipos de ECR con diferente enfoque terapéutico y pronóstico:

ECR tipo I: La población de LIEs presenta el fenotipo de marcadores de superficie similar a los pacientes con EC activa sin haber comenzado DSG. Además, cuando por técnicas de biología molecular se analiza el reordenamiento de los genes del receptor de la célula T (TCR), se observa que es policlonal. ECR tipo II: En este caso, el fenotipo de los LIEs se encuentra alterado, constituyendo una población “aberrante”. Esta población linfocitaria ha perdido los marcadores de superficie (CD3, CD8 y TCR), conservando el CD103 que la caracteriza como intraepitelial, así como la expresión de CD3 intracitoplasmático. Además, lleva asociado un reordenamiento oligo o monoclonal del gen que expresa el TCR. Debido a estas características, a este tipo II de la ECR también se la denomina “linfoma críptico intestinal de célula T”.

5. CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO.

La clínica de diarrea asociada con malabsorción es común a los dos tipos de ECR. El tipo I se suele presentar en pacientes más jóvenes, y la clínica es menos marcada. Con frecuencia se pueden asociar otros procesos autoinmunes, infecciones o fenómenos tromboembólicos. En el tipo II se aprecia una edad media mayor (50-60 años) y la clínica es más florida, con malabsorción intensa y pérdida ponderal marcada.

En algunos pacientes se pueden presentar lesiones cutáneas principalmente en extremidades similares al pioderma gangrenoso, y también infecciones o cuadros febriles sin causa aparente.

Mediante endoscopia se puede observar una atrofia de pliegues en duodeno y también ulceraciones, que pueden hacer sospechar una yeyunitis ulcerativa. Para poder visualizar todo el intestino delgado y descartar la presencia de lesiones a diferentes niveles, puede ser útil el empleo de la cápsula endoscópica. Las lesiones visualizadas por la cápsula pueden ser categorizadas mediante biopsia tomada con enteroscopia de pulsión o de doble balón (alcanza tramos distales con mayor facilidad).

Pruebas radiológicas, en especial la tomografía computerizada, ayudan a descartar la presencia de tumores, principalmente linfoma. Se puede observar un aumento en el tamaño y número de los ganglios mesentéricos sin presencia de linfoma.

Las biopsias duodenales muestran una atrofia vellositaria marcada, similar a la que se puede apreciar en una EC, antes del comienzo de la DSG. Con las tinciones habituales no se puede diferenciar entre los dos tipos de ECR, siendo necesario realizar técnicas de inmunohistoquímica con tinciones específicas frente a CD3 y CD8. Así se podrá observar que ambos tipos de ECR muestran un aumento de LIEs que se tiñen con CD3 (se tiñe el citoplasma), pero si nos encontramos ante un tipo II, los LIEs no se tiñen con CD8. De modo complementario, se debe realizar citometría de flujo en muestras de biopsia para no sólo categorizar las poblaciones linfocitarias, sino también cuantificar esa “población aberrante” de LIEs.

Si nos encontramos ante un tipo II de ECR se debe buscar un posible reordenamiento clonal del TCR mediante técnicas moleculares. La presencia de oligo o monoclonalidad está habitualmente asociada a la ECR-II, aunque no es imprescindible para el diagnóstico.

La población de linfocitos aberrante presente en la ECR-II se puede encontrar no sólo en las biopsias de duodeno, sino también en estómago, colon y sangre periférica. Esto sugiere que la ECR-II es una enfermedad que no se limita al intestino delgado, sino que se expande por todo el tubo digestivo y puede diseminarse por vía hematógena.

6. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO.

Aunque la ECR-I puede representar un estadío más precoz de la enfermedad que la ECR-II, los pacientes tipo I pueden progresar a un tipo II y desarrollar un linfoma intestinal. En general la ECR tiene un mal pronóstico, con una supervivencia menor del 50% a los 5 años del diagnóstico. El pronóstico va ligado a la presencia y tamaño de la población de LIEs aberrante, que condiciona el riesgo de desarrollo de linfoma intestinal. La presencia de clonalidad del TCR observada en la ECR-II se aprecia también en las muestras de linfoma intestinal. Esto sugiere una transformación de los linfocitos aberrantes que vemos en la ECR en un linfoma T de alto grado.

Actualmente no está claro cómo se debe monitorizar a los pacientes con ECR para una detección precoz de linfoma. La cápsula endoscópica puede poner de manifiesto lesiones tumorales precoces en el intestino delgado. También la tomografía por emisión de positrones podría diferenciar entre una ECR y un linfoma ya desarrollado. En general, se debe realizar una estrecha monitorización clínica y buscar la aparición de una neoplasia ante el deterioro del paciente o la aparición de síntomas de alarma. La toma de biopsias para estudio histológico, inmunohistoquímico y citometría de flujo debería hacerse al menos cada 6 meses hasta la resolución de la refractariedad. Ante un tipo II habría que individualizar la toma de biopsias y acortar el intervalo.

7. TRATAMIENTO.

En la Figura 1 se intenta ofrecer algoritmo de manejo de la ECR. El primer paso es mantener el aporte nutricional, usando la vía parenteral si fuese necesario. Se deben corregir las alteraciones hidro- electrolíticas y el déficit de minerales (hierro, zinc, magnesio y calcio) y vitaminas (B12, ácido fólico, vitamina K y vitamina D). Por supuesto, se debe seguir una dieta sin gluten estricta.

a) Tratamiento de la ECR tipo I.

Además del soporte nutricional habitual, en este grupo de pacientes se ha ensayado una dieta elemental a base de aminoácidos con buenos resultados clínicos e histológicos. Los resultados observados con dieta elemental son a corto plazo, y en numerosas ocasiones hay que avanzar en el escalón terapéutico. Aunque no hay estudios randomizados, los fármacos más empleados son los corticosteroides. Se usan por vía intravenosa u oral dependiendo del grado de severidad de la clínica, a una dosis de 1 mg/kg de peso para la Prednisona o Prednisolona. También se han empleados corticosteroides de acción local como la Budesonida con eficacia clínica similar.

Los casos con recaída tras suspender corticosteroides, o aquellos en remisión clínica que han pasado una ECR-I severa, son candidatos a tratamiento inmunosupresor de larga duración. El fármaco más ensayado ha sido la Azatioprina, con un elevado índice de respuesta clínica e histológica. La dosis y la duración del tratamiento no han sido bien establecidas, y en general se recomienda seguir la misma pauta que se emplea en la enfermedad inflamatoria intestinal. La Ciclosporina A, Infliximab, Tacrolimus y Metotrexate han obtenido resultados variables en casos clínicos aislados. Quizás el Infliximab ha sido el más evaluado y con mejores resultados en varios casos. Su uso se podría reservar para las situaciones de intolerancia a la azatioprina o falta de respuesta a la misma.

b) Tratamiento de la ECR tipo II.

No existe un tratamiento establecido para esta forma agresiva de la ECR. Aquí los corticosteroides o el Infliximab pueden favorecer una mejoría clínica transitoria, pero sin efecto alguno sobre la proliferación clonal. Los inmunosupresores como la Azatioprina pueden incluso favorecer la progresión a linfoma y no se recomiendan. Agentes antineoplásicos utilizados en el manejo de leucemias y linfomas han sido recientemente ensayados. La Cladribina (2-Clorodeoxyadenosina) es un análogo sintético de la purina empleado en la leucemia de células peludas o tricoleucemia (variedad poco frecuente de linfoma T). Su empleo en una serie de casos de ECR-II ocasionó una mejoría clínica e histológica, aunque con persistencia de la población linfocitaria aberrante y progresión a linfoma en el 40% de los casos.

El Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD52, utilizado en el tratamiento de la Leucemia Linfocítica Crónica. Su empleo en un caso de ECR-II originó una mejoría clínica e histológica junto con un descenso progresivo de la población de linfocitos aberrantes clonales y mantenimiento en remisión más de 18 meses. La respuesta ha sido variable en otros casos, donde podría influir el grado de progresión de la enfermedad hacia el linfoma establecido.

El Transplante Autólogo de médula después de quimioterapia intensiva ha sido utilizado tanto en el linfoma establecido como en una serie de ECR-II con buenos resultados clínicos, histológicos y reducción en la población linfocitaria clonal.

Sin embargo, todavía no se dispone de un tratamiento idóneo para esta población clonal en la ECR-II, por lo cual se siguen buscando terapias innovadoras que actúen de modo más específico. En este sentido, el bloqueo de la interleuquina 15 podría ser un enfoque prometedor. Esta citoquina está sobreexpresada en el epitelio de los pacientes con ECR-II y se sabe que puede inducir linfoma cuando se sobreexpresa en ratones transgénicos. Además la interleuquina-15 dirige la expansión y actividad de los LIEs frente a los enterocitos. De este modo, bloqueando su actividad se lograría no sólo eliminar la población de LIEs aberrante, sino también prevenir la destrucción del epitelio.

8. FUTURO.

Algunas de las cuestiones y aspectos pendientes de resolver incluyen:

- La identificación de los factores que desencadenan la falta de respuesta a la DSG y la aparición de ECR.
- Averiguar los mecanismos que inician la progresión a malignidad y diferencian los distintos estadios de la ECR.
- La realización de estudios multicéntricos que incluyan un elevado número de pacientes para poder extraer factores pronósticos y proponer un esquema terapéutico común.

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Autores:
Santiago Vivas Alegre (Sección de Aparato Digestivo. Hospital de León)
José María Ruiz de Morales (Sección de Inmunología. Hospital de León)

Fuente: inutcam